Ricerca in Campania

Il Centro Fibrosi Cistica del bambino predispone da anni studi di ricerca clinica monometrica o multicentrica, in collaborazione con diversi Centri FC italiani, partecipando inoltre alla selezione di progetti finanziati dal Ministero della Salute, altri Enti pubblici (AIFA) o privati (CARIPLO), da Associazioni di pazienti (IERFC-Lega Italiana Fibrosi Cistica), dalla Fondazione della Fibrosi Cistica (FFC), per conto terzi (Aziende farmaceutiche). Sono attive collaborazioni di ricerca con vari Centri di eccellenza a livello nazionale e internazionale, grazie anche al contributo dei Fondi di Ricerca destinati dal Ministero della Salute secondo quanto previsto dalla Legge Nazionale 548/93.

In particolare, la Responsabile del Centro Prof.sssa Valeria Raia ha partecipato, in qualità di Coordinatore/Principal Investigator, a numerosi progetti di ricerca finanziati dal MIUR.

Per circa 7 anni il Centro ha collaborato con l’Istituto Europeo di Ricerca per la Fibrosi Cistica (IERFC) per l’ identificazione di nuove molecole in grado di recuperare la funzione della proteina CFTR secondo un modello di tipo traslazionale.

Gli operatori afferenti al Centro (Medici, Fisioterapisti, Dietista) sono costantemente impegnati su numerosi fronti di ricerca nell’ambito di network nazionali ed internazionali, contribuendo, in qualità di membri di gruppi di lavoro/Commissioni della Società Italiana Fibrosi Cistica (SIFC), all’attivazione di ricerche cliniche e di laboratorio.

Il nostro gruppo ha partecipato e partecipa attivamente a trials clinici che esplorano varie aree terapeutiche della Fibrosi Cistica.

RICERCA IN CAMPANIA

Nel corso degli ultimi anni sono stati avviati, ed in parte conclusi, numerosi progetti di ricerca che hanno consentito di migliorare la conoscenza dei diversi aspetti clinici della malattia. Tali progetti hanno riguardato soprattutto la correlazione genotipo/fenotipo, l’approccio diagnostico, con un progetto organizzato per l’identificazione di forme tipiche misconosciute e di forme atipiche diagnosticate in età adulta.

Sono stati valutati nuovi approcci terapeutici verso alcune complicanze della malattia quali il diabete, l’osteoporosi, l’identificazione di nuovi possibili approcci terapeutici quali l’uso di probiotici e di acidi grassi nell’evoluzione della malattia, il trattamento di alcune complicanze quali il reflusso gastro-esofageo ed i disturbi della motilità gastrointestinali, il trattamento di nuovi farmaci per uso topico (mucolitici ed antibiotici) ma anche lo studio di nuovi modelli sperimentali per la modulazione dell’infiammazione nel polmone. Tali ricerche sono state oggetto di pubblicazioni su qualificate riviste scientifiche italiane e straniere.

Nel corso degli ultimi anni hanno preso parte ai seguenti studi clinici:

  1. Strategie alternative per il ripristino funzionale del F508delCFTR: nuovi target per lo sviluppo d farmaci contro la Fibrosi Cistica FFC #2/16 (Coordinatore: G. Cozza)(FFC).
  2. Studio della variabilità biologica intra-individuale del cloro nel sudore FFC #27/15 (Coordinatore: N. Cirilli)(FFC).
  3.  Studio clinico pilota di ricerca sperimentale di fase II, per valutare il recupero funzionale della proteina CFTR attraverso l’uso di regolatori della proteostasi (IERFC).
  4. Studio clinico randomizzato in singolo cieco sull’efficacia del glutatione ridotto per via inalatoria vs placebo in pazienti affetti da Fibrosi Cistica. FARM7K7XZB (AIFA)
  5. Colonizzazione nasofaringea da streptococcus pneumoniae in bambini e adolescenti sani o ad alto rischio di età compresa tra i 6 e i 17 anni.
  6. Trattamento antibiotico precoce per l’eradicazione dell’MRSA (Coordinatore Dott. Taccetti) (FFC).
  7.  Randomised, Double-Blind, Active-Controlled, Two-Treatment, Crossover, Multinational, Multicentre Study to Compare Two Pancreatic Enzyme Products in the Treatment of Exocrine Pancreatic Insufficiency in Subjects With Cystic Fibrosis PR005.
  8. Nasal epithelial cells as novel diagnostic approach for CF and CFTR related disorder.
  9. Studio delle citochine infiammatorie e dei fattori di crescita in pazienti con Fibrosi Cistica (Coordinatore Prof. Bozzola).
  10. Ricerca su geni modificatori in fibrosi cistica (ModiGeneCF)” (Coordinatore Dott. Cabrini).
  11. A single arm, open-label, multicenter phase IV trial to assess long term safety of tobramycin inhalation powder in patients with cystic fibrosis. CTBM100C2401.
  12. Studio clinico di Fase 2 in aperto, volto alla valutazione della sicurezza e dell’efficacia di Aztreonam 75 mg polvere e solvente per soluzione per nebulizzazione (AZLI) in pazienti pediatrici con Fibrosi Cistica e coltura delle vie respiratorie inferiori positiva per Pseudomonas aeruginosa (PA) di nuovo esordio”GS-US-205-0162.
  13. CFDB Cystic Fibrosis Data Base.
  14. Studi di correlazione genotipo-fenotipo (Fondi 548/93, Regione Campania).
  15. Progetto LINFA

Numerose linee di ricerca clinica e di studi sperimentali sono stati avviati ed in parte conclusi nel corso degli ultimi 20 anni presso il Centro Regionale Fibrosi Cistica, Sezione Pediatrica.

Qui di seguito sono riportati i risultati degli ultimi tre anni di collaborazione scientifiche del team di Fibrosi Cistica con specialisti afferenti al Dipartimento Materno-infantile, specialisti afferenti ad altri Dipartimenti dell’Università Federico II di Napoli, o specialisti del settore di altri Centri di Riferimento Nazionali ed internazionali.

Diagnosi precoci e test dela tripsina immunoreattiva

Il team è da decenni attento alla diagnosi precoce della malattia, e si avvale di un efficace programma di screening neonatale che permette di individuare la presenza di malattia mediante test della tripsina immunoreattiva (IRT) su una goccia di sangue del neonato seguita dall’analisi molecolare del gene CFTR. Questo consente di avviare fin dalla nascita un programma di cura e di assistenza che possa prevenire la progressione e le complicanze della malattia e garantire le migliori condizioni psico-fisiche:

  • Terlizzi V, Claut L, Tosco A, Colombo C, Raia V, Fabrizzi B, Lucarelli M, Angeloni A, Cimino G, Castaldo A, Marsiglio L, Timpano S, Cirilli N, Moroni L, Festini F, Piccinini P, Zavataro L, Bonomi P, Taccetti G, Southern KW, Padoan R. A survey of the prevalence, management and outcome of infants with an inconclusive diagnosis following newborn bloodspot screening for cystic fibrosis (CRMS/CFSPID) in six Italian centres. J Cyst Fibros. 2021;20:828-834. 
  • Castaldo A, Cimbalo C, Castaldo RJ, D’Antonio M, Scorza M, Salvadori L, Sepe A, Raia V, Tosco A. Cystic Fibrosis-Screening Positive Inconclusive Diagnosis: Newborn Screening and Long-Term Follow-Up Permits to Early Identify Patients with CFTR-Related Disorders. Diagnostics (Basel). 2020;10:570. 

Test del sudore ed esame genetico

La diagnosi di malattia può avvenire anche successivamente al periodo neonatale attraverso una valutazione clinica accurata ed il ricorso a prove specifiche come il test del sudore che misura la concentrazione di ioni cloro e sodio nel sudore dato che nei pazienti con fibrosi cistica questa risulta generalmente elevata. Da cinque anni Il Laboratorio per il test del sudore partecipa al programma di Controllo Esterno di Qualità coordinato dall’

Infine, la diagnosi di fibrosi cistica viene avvalorata dall’esame genetico che ha come obiettivo quello di individuare le mutazioni specifiche del Dna che caratterizzano ogni paziente. Queste analisi vengono effettuate in collaborazione con il Laboratorio di Genetica Molecolare del Policlinico (CEINGE). Numerosi studi sono effettuati in collaborazione con altri Centri di Riferimento nazionali .

  • Cimbalo C, Tosco A, Terlizzi V, Sepe A, Castaldo A, Salvadori L, Raia V. Elevated sweat chloride test: is it always cystic fibrosis? Ital J Pediatr. 2021;47(1):112.
  • Salvatore M, Amato A, Floridia G, Censi F, Ferrari G, Tosto F, Padoan R, Raia V, Cirilli N, Castaldo G, Capoluongo E, Caruso U, Corbetta C, Taruscio D. The Italian External Quality Assessment Program for Cystic Fibrosis Sweat Chloride Test: Does Active Participation Improve the Quality? Int J Environ Res Public Health. 2020;17(9):3196. 
  • Castaldo A, Cernera G, Iacotucci P, Cimbalo C, Gelzo M, Comegna M, Di Lullo AM, Tosco A, Carnovale V, Raia V, Amato F. TAS2R38 is a novel modifier gene in patients with cystic fibrosis. Sci Rep. 2020;10:5806. 
  • Terlizzi V, Di Lullo AM, Comegna M, Centrone C, Pelo E, Castaldo G, Raia V, Braggion C. S737F is a new CFTR mutation typical of patients originally from the Tuscany region in Italy. Ital J Pediatr. 2018; 44:2. 
  • Terlizzi V, Castaldo G, Salvatore D, Lucarelli M, Raia V, Angioni A, Carnovale V, Cirilli N, Casciaro R, Colombo C, Di Lullo AM, Elce A, Iacotucci P, Comegna M, Scorza M, Lucidi V, Perfetti A, Cimino R, Quattrucci S, Seia M, Sofia VM, Zarrilli F, Amato F. Genotype phenotype correlation and functional studies in patients with cystic fibrosis bearing CFTR complex alleles. J Med Genet 2017; 54:224-235.
  • Terlizzi V, Lucarelli M, Salvatore D, Angioni A, Bisogno A, Braggion C, Buzzetti R, Carnovale V, Casciaro R, Castaldo G, Cirilli N, Collura M, Colombo C, Di Lullo AM, Elce A, Lucidi V, Madarena E, Padoan R, Quattrucci S, Raia V, Seia M, Termini L, Zarrilli F. Clinical expression of cystic fibrosis in a large cohort of Italian siblings. BMC Pulm Med. 2018;18:196. 
  • Sofia VM, Surace C, Terlizzi V, Da Sacco L, Alghisi F, Angiolillo A, Braggion C, Cirilli N, Colombo C, Di Lullo A, Padoan R, Quattrucci S, Raia V, Tuccio G, Zarrilli F, Tomaiuolo AC, Novelli A, Lucidi V, Lucarelli M, Castaldo G, Angioni. A trans-heterozygosity for mutations enhances the risk of recurrent/chronic pancreatitis in patients with Cystic Fibrosis. Mol Med. 2018; 24:38
  • Cirilli N, Braggion C, Mergni G, Polizzi AM, Padoan R, Sirianni S, Seia M, Raia V, Tosco A, Pisi G, Spaggiari C, Quattromano E, Bignamini E, Brandino D, Bella S, Argentini R; ICFS Sweat Test Working Group. May the new suggested lower borderline limit of sweat chloride impact the diagnostic process for cystic fibrosis? J Pediatr. 2018;194:261-262. 
  • Amato F, Castaldo A, Castaldo G, Cernera G, Corso G, Ferrari E, Gelzo M, Monzani R, Villella VR, Raia V. Impaired cholesterol metabolism in the mouse model of cystic fibrosis. A preliminary study. PLoS One. 2021;16:e0245302. 

Gestione delle comorbidità

Il Centro di Riferimento nel corso degli anni ha acquisito competenze cliniche e scientifiche nella gestione di comorbidità che influiscono sulla morbidità e in taluni casi sulla mortalità quali diabete, epatopatia, malattie renali. La costante collaborazione con altri gruppi di ricerca ha consentito di ottenere importanti risultati sia dal punto di vista diagnostico che terapeutico.

  • Rosanio FM, Mozzillo E, Cimbalo C, Casertano A, Sepe A, Raia V, Franzese A, Tosco A. Diabetes outbreak during COVID19 lock-down in a prediabetic patient with cystic fibrosis long treated with glargine. Ital J Pediatr. 2021;47:121. 
  • Palma M, Spadarella S, Donnarumma B, Zollo G, Nunziata F, Cimbalo C, Castaldo A, Buonpensiero P, Terrone G, Varone A, Tosco A, Sepe A, Raia V. A complicated association between two different genetic rare disorders: Cystic Fibrosis and Spinal Muscular Atrophy. Minerva Pediatr . 2021 
  • Bruno G, Donnarumma B, Inverardi A, Buonpensiero P, Sepe A, Tosco A, Raia V, Varone A. Long-term benefits of nusinersen in a child affected by cystic fibrosis and spinal muscular atrophy type 1. Pediatr Pulmonol. 2021;56:1806-1808. 
  • Piona C, Volpi S, Zusi C, Mozzillo E, Tosco A, Franzese A, Raia V, Boselli ML, Trombetta M, Cipolli M, Bonadonna RC, Maffeis C. Glucose tolerance stages in Cystic Fibrosis are idenfied by a unique pattern of defects of Beta-cell function. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106:e1793-e1802.
  • Bortoluzzi CF, Pontello E, Pintani E, de Winter-de Groot KM, D’Orazio C, Assael BM, Hunink MGM, Tiddens HAWM, Caudri D; CF Clinics Study Group. The impact of chest computed tomography and chest radiography on clinical management of cystic fibrosis lung disease. J Cyst Fibros. 2020;19:641-646. 
  • Pedoto D, De Gregorio F, Tosco A, Pecoraro C, D’armiento M, Raia V. Renal involvement in cystic fibrosis: is it a contraindication to transplant? Minerva Pediatr. 2019. 
  • Fattorusso V, Casale A, Raia V, Mozzillo E, Franzese A. Long-Term Follow-Up in a Girl with Cystic Fibrosis and Diabetes Since the First Year of Life. Diabetes Ther. 2017;8:1187-1190. 
  • Di Serafino M, Vitale V, Severino R, Barbuto L, Vezzali N, Ferro F, Rossi E, Caprio MG, Raia V, Vallone G. Pediatric ultrasonography of the pancreas: normal and abnormal findings. J Ultrasound. 2019; 22:261-272. 
  • Ferrari E, Monzani R, Villella VR, Esposito S, Saluzzo F, Rossin F, D’Eletto M, Tosco A, De Gregorio F, Izzo V, Maiuri MC, Kroemer G, Raia V, Maiuri L. Cysteamine re-establishes the clearance of Pseudomonas aeruginosa by macrophages bearing the cystic fibrosis relevant F508del-CFTR mutation. Cell Death Dis. 2017;8:e2544

Dal neonato all’adulto

Il Centro segue pazienti di tutte le età fino all’età di 18 anni quando vengono trasferiti presso un Centro Specializzato per Adulti, grazie alla collaborazione con gli specialisti dellaFibrosi Cistica dell’Adulto e della Pneumologia Pediatrica. Si occupa della selezione dei pazienti candidabili al Trapianto di Polmone e del successivo follow up. 

  • Borchi B, Barao Ocampo M, Cimino G, Pizzamiglio G, Bresci S, Braggion C; Italian Cystic Fibrosis Lung Transplantation Group. Mortality rate of patients with cystic fibrosis on the waiting list and within one year after lung transplantation: a survey of Italian CF centers. Ital J Pediatr. 2018;44:72. 

   Ricerca traslazionale

Da numerosi anni il team, con il contributo di eccellenti ricercatori internazionali, è impegnato nella identificazione di nuovi possibili terapie per il recupero della funzione della proteina CFTR  anomala per quantità e funzione in FC.

  • Amato F, Castaldo A, Castaldo G, Cernera G, Corso G, Ferrari E, Gelzo M, Monzani R, Villella VR, Raia V. Impaired cholesterol metabolism in the mouse model of cystic fibrosis. A preliminary study. PLoS One. 2021;16(1):e0245302. 
  • Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (4th edition)1. Autophagy. 2021;17:1-382. Review
  • Ferrari E, Monzani R, Saverio V, Gagliardi M, Pańczyszyn E, Raia V, Villella VR, Bona G, Pane M, Amoruso A, Corazzari M. Probiotics Supplements Reduce ER Stress and Gut Inflammation Associated with Gliadin Intake in a Mouse Model of Gluten Sensitivity. Nutrients. 2021;13:1221. 
  • De Palma FDE, Raia V, Kroemer G, Maiuri MC. The Multifaceted Roles of MicroRNAs in Cystic Fibrosis. Diagnostics. 2020;10(12):1102. 
  • Castaldo A, Iacotucci P, Carnovale V, Cimino R, Liguori R, Comegna M, Raia V, Corso G, Castaldo G, Gelzo M. Salivary Cytokines and Airways Disease Severity in Patients with Cystic Fibrosis. Diagnostics . 2020 Apr 15;10:222. 
  • Esposito S, Villella VR, Rossin F, Tosco A, Raia V, Luciani A. Succinate links mitochondria to deadly bacteria in cystic fibrosis. Ann Transl Med. 2019;7(Suppl 8):S263. 
  • Villella VR, Tosco A, Esposito S, Bona G, Raia V, Maiuri L. Mutation-specific therapies and drug repositioning in cystic fibrosis. Minerva Pediatr. 2019; 71:287-296. 
  • Villella VR, Tosco A, Esposito S, Ferrari E, Bona G, Kroemer G, Raia V, Maiuri L. Personalization of therapies in rare diseases: a translational approach for the treatment of cystic fibrosis. Minerva Pediatr. 2019;71:362-370. 
  • Esposito S, Villella VR, Ferrari E, Monzani R, Tosco A, Rossin F, D’Eletto M, Castaldo A, Luciani A, Silano M, Bona G, Marseglia GL, Romani L, Piacentini M, Raia V, Kroemer G, Maiuri L. Genistein antagonizes gliadin-induced CFTR malfunction in models of celiac disease. Aging (Albany NY) 2019;11:2003-2019.
  • Maiuri L, Raia V, Piacentini M, Tosco A, Villella VR, Kroemer G. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) and autophagy: hereditary defects in cystic fibrosis versus gluten-mediated inhibition in celiac disease. Oncotarget 2019;10:4492-4500. 
  • Villella VR, Venerando A, Cozza G, Esposito S, Ferrari E, Monzani R, Spinella MC, Oikonomou V, Renga G, Tosco A, Rossin F, Guido S, Silano M, Garaci E, Chao YK, Grimm C, Luciani A, Romani L, Piacentini M, Raia V, Kroemer G, Maiuri L. A pathogenic role for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in celiac disease. EMBO J. 2018.
  • Rossin F, Villella VR, D’Eletto M, Farrace MG, Esposito S, Ferrari E, Monzani R, Occhigrossi L, Pagliarini V, Sette C, Cozza G, Barlev NA, Falasca L, Fimia GM, Kroemer G, Raia V, Maiuri L, Piacentini M. TG2 regulates the heat-shock response by the post-translational modification of HSF1. EMBO Rep. 2018;19.
  • Maiuri L, Raia V, Kroemer G. Strategies for the etiological therapy of cystic fibrosis. Cell Death Differ. 2017; 24:1825-1844.

   Ricerca epidemiologica

Da più di 20 anni il Centri di Riferimento partecipa attivamente alla raccolta ed analisi dei dati relativi a tutti i pazienti censiti affetti da Fibrosi cistica inviati al Registro Nazionale dell’Istituto Superiore di Sanità e al Registro Europeo

  • Giordani B, Amato A, Majo F, Ferrari G, Quattrucci S, Minicucci L, Padoan R, Floridia G, Salvatore D, Carnovale V, Puppo Fornaro G, Taruscio D, Salvatore M; Gruppo di lavoro RIFC. [Italian Cystic Fibrosis Registry (ICFR). Report 2015-2016]. Epidemiol Prev. 2019;43(4S1):1-36. 
  • Campagna G, Amato A, Majo F, Ferrari G, Quattrucci S, Padoan R, Floridia G, Salvatore D, Carnovale V, Puppo Fornaro G, Taruscio D, Salvatore M; Gruppo di lavoro RIFC. Registro italiano Fibrosi Cistica (RIFC). Rapporto 2017-2018 [Italian Cystic Fibrosis Registry (ICFR). Report 2017-2018]. Epidemiol Prev. 2021;45(3 Suppl 1):1-37.